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人工智能等信息化技術在生物醫藥的應用

人工智能等信息化技術在生物醫藥領域的深度應用，即“人工智能+生物醫藥”（Artificial Intelligence + Biomedicine），是指企業和研究機構通過將人工智能與生物醫藥結合以實現生物醫藥領域的創新突破。

人工智能（Artificial Intelligence，AI）是全球重點發展的科技之一，其研究主題包括計算機視覺、自然語言處理、機器人、專家系統、推薦系統等?？萍及l展不斷突破和快速迭代的今天，各行各業通過不同學科、領域間的交叉融合以進行深度創新已經成為一種新的產業發展和科學研究范式。生物醫藥（Biomedicine）是人工智能的重點交叉研究和應用領域。2017年，《自然》雜志報道了一種的具有專家級皮膚癌診斷能力的AI系統[1]，是人工智能賦能生物醫藥領域的開創性里程碑式事件。2020年，DeepMind公司發布了AI算法AlphaFold 2，其能夠基于氨基酸序列準確地預測蛋白質的3D結構，其預測的精準程度可與實驗技術解析的3D結構相媲美。該成果被認為解決了一個生物學50年來的重大挑戰，引發了科學界的震動，也再次掀起了“人工智能+生物醫藥”的研究和產業化熱潮。2022年，Meta公司基于最新的幾何深度學習模型“EquiBind”開發的ESMFold，以比AlphaFold 2快60倍速度成功預測6億多種蛋白質的結構。

“人工智能+生物醫藥”在生物醫藥的諸多子領域都有所應用（新藥開發、酶及蛋白質設計、醫學圖像分析、疾病預測、疾病預防、智能診斷、精準醫療等），并有望廣泛重塑生物醫藥研究和產業現狀。“人工智能+生物醫藥”能夠實現在生物醫藥產業自上游到下游的投入使用，并且部分應用場景已經能夠為企業帶來實際收益。以新藥開發為例：在研究調研階段，“人工智能+生物醫藥”可以通過對來自文獻等的信息進行自動化的文本分析，抽取和藥物研發相關的關鍵信息，以輔助研發人員在研究和產業化中的決策；在藥物開發階段，通過對生物醫藥試驗和臨床大數據的智能分析以縮短發掘新治療靶點、新藥用分子的周期，降低藥物研發成本；在臨床驗證階段，通過人工智能對臨床試驗數據的智能化分析，以更好了解新藥對于不同患者的治療效應。未來，我們將看到更多人工智能應用于生物醫藥產業鏈中各環節的案例，通過人工智能的應用來進一步增強生物醫藥相關單位的產業競爭優勢。

重組抗體（Recombinant antibody）是指利用重組DNA等分子生物學技術產生的抗體。重組抗體的最大特點是編碼其抗體蛋白質的氨基酸或DNA序列是已知的。因此，在制備重組抗體時，人們可以通過重組DNA等技術，將編碼重組抗體的基因序列插入至表達載體，并將其轉入至表達宿主中（如哺乳動物細胞、酵母或細菌），進而表達純化以獲得特定種類的重組抗體。不同于傳統的多克隆抗體/雜交瘤技術產生的單克隆抗體，重組抗體具有無動物源生產、高批次間一致性等優點，能夠滿足抗體大規模生產的需求，并以標準化的生產流程控制抗體生產質量穩定性。

重組抗體的另一顯著優勢是其易于工程化改造。通過分子生物學、合成生物學等手段，人們可以對重組抗體進行人源化以降低免疫原性；或將重組抗體的重鏈、輕鏈或部分片段區域進行重排或替換，以設計出具有新抗體特性的重組抗體。通過噬菌體展示等技術手段，人們也能夠高通量地對重組抗體進行抗體性能篩選，以快速篩選出那些能夠特異性靶向具有治療意義的特定靶點的具有潛在成藥性的重組抗體。上述特性使得重組抗體能被改造成不同的形式，以適用于特定應用。例如，特異性靶向組蛋白翻譯后修飾的重組抗體不僅加速并改善了表觀遺傳學研究，還有望帶來新的研究突破。

重組抗體技術持續發展，單鏈抗體、納米抗體、雙特異性抗體等類型的重組抗體近年來也受到了廣泛研究，許多產品也已被批準上市。人工智能等技術的蓬勃發展也使得人們能夠更加理性和快速地設計出更高效的重組抗體。另外，重組抗體的制備和生產技術也在持續拓展，其中無細胞表達合成體系值得關注。無細胞表達合成體系由于可以進一步實現無表達宿主式的抗體生產，因而有望在更短的時間產生更廣范圍的抗體產品。由于配方調節的靈活性，無細胞合成技術亦可適用于那些由人工智能設計產生的、但宿主表達難度高的抗體的制備和生產。

目前，基于重組抗體的藥物研發也已成為生物制藥的主流之一。未來，重組蛋白類藥物將在癌癥、傳染病、免疫、內分泌代謝和神經系統等疾病防治領域發揮巨大作用。

小分子藥物一直在醫學進步中發揮著重要作用，并解決人們未滿足的需求，其也是每年新批準藥物中占比最大的藥物類型（2022年FDA批準的新藥中，小分子藥物占比超過五成[2]），未來，小分子類藥物預計仍然將持續在新藥研發中占有較大比重。小分子抑制劑（Small molecule inhibitor）屬于小分子類藥物，是指一類能夠靶向作用于蛋白，降低蛋白活性或者阻礙生化反應的、分子量小于1000道爾頓的有機化合物分子。小分子抑制劑通過直接和靶蛋白結合，以底物競爭、改變蛋白結構，或者阻礙蛋白構象轉變等方式降低靶蛋白活性。

小分子抑制劑常見于目前臨床上使用的各種藥物中，包括各類蛋白質、酶、激酶、轉錄因子、質子泵、離子通道抑制劑等。小分子抑制劑通常能夠迅速使其靶標失活因而在精細調控細胞生命和功能方面具有顯著優勢，這也使其成為生命科學研究中重要的工具藥。

      得益于分子量較小的特點，小分子抑制劑在口服吸收性好、易于透細胞、透屏障（如血腦屏障）給藥、成藥性能好、藥物代謝動力學性質佳等方面相比于其他類型藥物有優勢。這些特點使得小分子抑制劑獲得市場和新藥研發的青睞。近年來，得益于人工智能、計算化學、分子對接、蛋白質結構解析和預測等技術的發展，人們得以更有效地發掘小分子抑制劑的新靶點，并對小分子抑制劑進行理性藥物設計，進而加速小分子抑制劑的新藥研發。未來，小分子抑制劑將更廣泛地應用于癌癥治療及其他治療領域，更多類型的小分子抑制劑將問世。

高通量測序（High-throughput sequencing）是指以高通量、快速、高效、且經濟的方式對各種生物序列（例如DNA、RNA、蛋白質等序列）進行測序。在傳統意義上，高通量測序通常是具體代指高通量基因測序，國家發展改革委印發的《“十四五”生物經濟發展規劃》中所提出的：“要加快發展高通量基因測序技術，推動以單分子測序為標志的新一代測序技術創新，不斷提高基因測序效率、降低測序成本。”然而，隨著近年來針對蛋白質等非核酸序列進行高通量測序的技術的涌現，高通量測序的含義也隨之擴展。

高通量基因測序技術是許多研究（例如基因組學）的基石性技術，其出現對生命科學和醫學的發展起到了革命性的作用。例如，得益于高通量基因測序，被譽為人類二十世紀三大科學工程之一的人類基因組計劃得以在2003年完成。近年來高通量基因測序技術的發展已較為成熟，其測序對象和應用場景已十分多樣化，例如：全基因組從頭測序、全基因組重測序、全基因組甲基化測序、全外顯子組測序、全轉錄組測序、RNA測序，等等；許多新型高通量基因測序技術也陸續涌現，長讀測序、單分子測序、單細胞測序、空間轉錄組測序等技術為生物醫藥研究帶來新的可能。

隨著人類基因組測序工作的完成，生命科學的研究重心或將從基因組學拓展至蛋白質組學。想要深入了解蛋白質組全部的成分和序列信息，進一步認識生命活動和疾病發生的分子機制，其關鍵即在于要有合適的高通量蛋白質測序技術做支撐。目前，高通量蛋白質測序技術雖然尚不如高通量基因測序技術般強大。然而，非質譜類高通量蛋白質測序、蛋白質高分辨率質譜、單分子蛋白質測序等新型高通量蛋白質測序技術的不斷涌現，也讓該技術日趨成熟，并為其帶來新的研究和產業化機遇。

我國在高通量測序領域具有較好的研發基礎和巨大的潛在市場需求，為我國在該領域實現彎道超車奠定了堅實基礎。另外，高通量測序技術發展的一大特點是同時依賴于生物醫藥硬件技術和信息化軟件技術的協同發展。近年來，人工智能、生物信息學等軟件算法的進步也為高通量測序技術的發展帶來新的機遇。通過更智能的信息化技術，人們能夠以更高效且自動化的方式對測序大數據進行分析，進而獲取有意義的測序結果。未來，高通量測序技術將被更廣泛地應用于生物醫藥領域，成為精準醫療等現代醫學領域的重要基石；高通量蛋白質測序或將成為繼高通量基因測序之后的新的產業化增長點。

藥物偶聯物（Drug conjugate）是指一類運用特定的連接子（通常是化學鏈）將具有靶向定位性的配體和效應分子連接起來而產生的藥物，其核心理念是定位配體發揮靶向投遞作用，效應分子發揮治療作用。總的來說，藥物偶聯物的構成可以用“定位配體-連接子-效應分子”的公式進行概括，根據定位配體的類型差異，又可將藥物偶聯物進一步具體細分為：抗體藥物偶聯物（Antibody-drug conjugate）、多肽藥物偶聯物（Peptide-drug conjugate）、蛋白藥物偶聯物（Protein-drug conjugate）、小分子藥物偶聯物（Small-molecule drug conjugate）、高分子藥物偶聯物（Polymer-drug conjugate）、放射性核素藥物偶聯物（Radionuclide-drug conjugate）、病毒樣藥物偶聯物（Virus-like drug conjugate），等等。

以近年來發展較好的、具有代表性的抗體藥物偶聯物（ADC）為例，通過將抗體用作定位配體，ADC的構成即可表示為“抗體-連接子-效應分子”。相比傳統藥物，ADC具有更好的給藥靶向性。2000年，首個ADC被FDA批準用于治療急性髓性白血病，但存在具有致死性毒性等缺點。近年來，ADC技術日益進步，改進后的ADC，其不良反應的發生率也顯著降低。隨著Brentuximab vedotin（商品名Adcetris）、Trastuzumab emtansine（商品名Kadcyla）等新型ADC被FDA批準用于治療霍奇金淋巴瘤和HER2陽性乳腺癌，ADC藥物再次廣泛進入人們的研究視野。目前，ADC依然存在巨大的發展空間。定向偶聯、多價偶聯、重組抗體和小分子藥物等技術的進步，為ADC的藥物研發帶來新的可能，基于單鏈抗體、納米抗體、雙特異性抗體等類型抗體的ADC藥物也持續涌現。

隨著藥物偶聯物技術的持續進步，藥物偶聯物的定位配體、效應分子和連接子的類型選擇也將日趨多樣化。未來，我們將看到更多類型的藥物偶聯物被批準應用于臨床，新一代的藥物偶聯物將持續為患者帶來福音。

治療性基因編輯（Therapeutic gene editing）是指一類通過對基因進行靶向編輯（敲除、插入、替換、修飾等）進而獲得治療效果的療法。

治療性基因編輯技術的核心之一在于開發能夠對基因進行高效編輯的分子工具。基因編輯工具的相關研究已經有數十年歷史。2020年，諾貝爾化學獎授予法國科學家?，敿~埃爾·沙爾龐捷（Emmanuelle Charpentier）和美國科學家珍妮弗·道德納（Jennifer Doudna），以表彰她們“研發了一種基因編輯方法”，即基于CRISPR-Cas的基因編輯，該突破再次引爆了基因編輯相關研究的熱潮。CRISPR-Cas基因編輯技術具有可編輯范圍廣、易用、高效、廉價等特點，被廣泛應用于生命科學、藥物研發等方面的研究。近年來，由于該技術的日益成熟，其在治療性基因編輯方面的直接性臨床研究也日益增加。2020年3月，基于CRISPR-Cas基因編輯技術的基因療法首次被直接用于人體，以治療一名患有萊伯氏先天性黑蒙癥的遺傳性失明患者。2022年，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics公司開發的名為exa-cel的用于治療β地中海貧血和鐮狀細胞病這兩種遺傳性血液病的CRISPR-Cas基因編輯療法獲得FDA審批快速通道認定，該療法有望成為首個被批準的CRISPR-Cas基因編輯療法。另外，許多新型CRISPR-Cas系統也被開發，并應用于基因編輯相關的新興領域，如RNA編輯、單堿基編輯、先導編輯、CRISPR干擾（CRISPRi）等等。

需要指出的是，盡管目前基因編輯在疾病治療領域的研究數量龐大，但其中大部分研究尚處于臨床前的實驗室研究階段，如何進一步優化基因編輯的效率、準確性、可編輯基因序列范圍，并降低基因編輯脫靶效應所帶來的安全風險或是促進其被廣泛應用于治療領域并實現產業化的關鍵。另外，CRISPR-Cas也非實現治療性基因編輯的唯一技術路徑，許多其他類型的基因編輯技術也仍值得持續關注，如基于轉座子、類轉錄激活因子效應物核酸酶、鋅指核酸酶等的治療性基因編輯技術。未來，我們將看到更多治療性基因編輯相關新技術的誕生，人類將以前所未有的方式治愈一些目前尚無良好療法的疾?。ㄈ缁蛉毕菪图膊。?。

細胞治療（Cell therapy）是指一類將活細胞移植入患者體內以實現治療效果的療法。細胞治療可以根據所使用的治療用細胞的類型而進一步細分，如基于免疫細胞的細胞免疫療法、基于干細胞的干細胞療法等。

細胞免疫療法通過向機體移植工程化的免疫細胞以達到治療效應。在細胞免疫療法方面，嵌合抗原受體T細胞（Chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）療法近年來突破迅速。其主要原理是通過將工程化的CAR（一種合成跨膜受體）基因引入T細胞，進而使T細胞對表達有特定腫瘤特異性抗原的腫瘤細胞進行特異性殺傷。2017年，首個CAR-T療法（由Kymriah公司開發）被FDA批準以用于治療急性淋巴細胞白血病。截止2022年4月，其他5種CAR-T療法又陸續獲得FDA批準[3]。然而，目前CAR-T療法僅在血液瘤上取得較好的臨床療效，其面臨的主要挑戰是如何使工程免疫細胞能夠應用于更廣泛癌癥類型（特別是實體瘤）的治療。針對于此，人們也在持續開發許多新型細胞免疫療法，如：基于非T細胞的CAR療法（如基于NK免疫細胞的CAR-NK療法等）、基于非CAR合成跨膜受體（如合成Notch受體等）的細胞免疫療法等。

干細胞療法通過利用天然或誘導的干細胞的自我更新能力、多分化潛能等特性，對病變/衰老的細胞/組織進行修復或功能重建，進而達到治療效應。在臨床上，除了可以將天然干細胞（如臍帶血干細胞、間充質干細胞等）直接用于干細胞治療，誘導性多能干細胞、細胞重編程等技術也值得關注。通過誘導性多能干細胞、細胞重編程等技術，人們能夠將已分化的細胞在特定條件下逆轉恢復到類干細胞狀態（或直接轉分化為目標細胞類型）以用于治療。這類技術由于具有逆轉細胞命運的潛能，因而也可能為目前市場前景巨大但尚無顯著突破的抗衰老領域帶來希望。

未來，更多類型的細胞將被開發用于細胞治療；從患者出發的個性化、定制化細胞治療有望為更多的不治之癥提供新的治療方案。

藥物遞送系統（Drug delivery system）是指在空間、時間及劑量上全面調控藥物在生物體內分布的技術體系，通過增強治療藥物對其目標部位的遞送，最大限度地減少目標外積累，從而改善患者的健康。相對于常規口服片劑、膠囊、靜脈注射劑、吸入制劑和透皮貼劑等為主的傳統藥物遞送系統，新型藥物遞送系統是指采用整體具有較高技術壁壘的新型藥物遞送技術（如基于脂質體、納米粒、微球、外泌體、工程AAV載體、3D打印藥物制劑等的藥物遞送技術）對各類藥物進行遞送的系統。新型藥物遞送系統能夠通過調節藥物的遞送和釋放位置，改變藥物體內代謝行為，改善藥物緩釋控釋特性、透生理屏障（如血腦屏障）特性等方式，提高藥物的療效，并降低毒副作用。2018年，FDA批準脂質納米粒作為遞送載體的首款RNAi藥物Onpattro上市；2021年批準脂質納米粒作為遞送載體的首款mRNA疫苗Comirnaty上市?？傮w而言，至今已開發上市的新型藥物遞送系統產品數量仍較少。未來，為滿足各種新型藥物（如基因藥物、mRNA藥物、多肽及蛋白質類藥物、細胞藥物等）的藥物遞送需求，我們也需要更多創新的新型藥物遞送系統。

免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitor）是指一類針對腫瘤的免疫治療藥物，其主要機理是通過阻斷一類被稱為免疫檢查點的蛋白質，以恢復免疫系統對腫瘤細胞的殺傷能力，從而起到腫瘤治療的作用。2018年，美國科學家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo）因在免疫檢查點抑制劑方面的貢獻而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

目前上市的免疫檢查點抑制劑主要是針對免疫檢查點PD-1/PD-L1或CTLA-4的單克隆抗體型藥物。2011年，FDA批準了首款免疫檢查點抑制劑，即靶向CTLA-4的Ipilimumab單抗，以用于治療黑色素瘤。之后，陸續有靶向PD-1/PD-L1的，適用于黑色素瘤、肺癌、腸癌等腫瘤的免疫檢查點抑制劑被批準。除此之外，目前還有多種針對LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA等免疫檢查點靶點的免疫檢查點抑制劑在研；另外，雙特異性抗體也是免疫檢查點抑制劑的一個研發關注點，有多種能夠同時靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的雙特異性抗體在研。未來，隨著人們對腫瘤免疫調節機理的更深入研究，有望開發出更多能夠適用于不同腫瘤治療的免疫檢查點抑制劑。

專家問卷反饋中，腦機接口技術是被相對較多提及的，對未來生物醫藥將有潛在重大影響的技術。腦機接口（Brain-Computer Interface，BCI）是指一種人機連接方式，其可以將腦信號直接與機器（最常見的是計算機、芯片或機器人肢體）建立通信通路。通過腦機接口技術，人們能夠通過機器，對大腦中神經系統編碼的記憶、決策、情感等信息進行提取和識別；基于機器接收的腦信息，人們又可以進一步對腦活動進行調控。

腦機接口在腦科學、神經精神疾病的研究和臨床治療等方面有著豐富的應用前景，例如：通過腦機接口，人們能夠更好捕捉大腦不同區域在不同時間、不同狀態下產生的神經活動信號，進而研究大腦的信息編碼機制，這也有望啟發新型人工智能算法的開發；通過腦機接口，人們也可以更好監測不同神經精神疾病在生理和病理情況下的腦信號，破解疾病發病的機理，進而針對性地開發相關疾病的治療方法；人們也可以通過植入可刺激神經的腦機接口芯片，以糾正錯誤的神經活動或促進正常神經信號的重建，從而有望治療一些難治的腦部相關疾?。ㄈ绨d癇、視力損失、聽力損失、阿爾茨海默病等）；腦機接口也用于恢復殘疾或癱瘓病人的活動能力，殘疾病人可以通過無創性腦機接口控制外部肢體，以替代殘疾肢體的功能。

根據《中華人民共和國國民經濟和社會發展第十四個五年規劃和2035年遠景目標綱要》，腦科學和人工智能為國家戰略科技力量，而腦機接口技術（腦機融合技術）是其中的關鍵技術。未來，腦機接口技術有望促進腦科學和人工智能領域的研究突破，并在神經精神疾病的診斷、治療、康復等臨床領域取得更廣闊的應用。